De estas pasiones y del recorrido vital de Puig Muset nos habla su hijo, Pere Puig Parellada, que tuvo la amabilidad de hacerlo en las siguientes líneas, escritas durante el noviembre de 2011, en el centenario de su nacimiento.

Cursó primaria en Molins de Rei, en el Colegio de Sant Miquel, y secundaria en Barcelona, Colegio Ibèric. Los estudios universitarios los hizo en la Facultad de Farmacia de Barcelona, aunque la carrera -por razones políticas propias de aquellos tiempos-, la acabó en la Facultad de Farmacia de Granada en 1935. Finalizada la carrera, decidió comenzar a estudiar «seriamente»; el profesor Francisco García Valdecasas lo dice de una forma muy elegante al referirse a su etapa de estudiante: «se pasaba más tiempo en el patio de letras que en el de ciencias». Esta etapa de intensa formación la inició en Farmacia del Hospital Clínic, donde el doctor Jesús Isamat le preparó en las técnicas de los análisis clínicos. También frecuentó el laboratorio de Análisis del servicio del profesor Ferrer Solervicents y, por las tardes, el Laboratorio Municipal, donde asistía a un cursillo de Bacteriología y Serología de su director, Pere González Juan, con un largo periodo posterior de prácticas.

Allí, entre cobayas y conejos, comenzó a sentir interés y placer por la investigación biológica. También en este 1935, en que justo había acabado la carrera, tomó posesión de una plaza de Farmacéutico Titular municipal para el Ayuntamiento de Molins de Rei, situación que se prolongaría hasta 1972. En 1944 fue nombrado Ayudante Técnico de la Sección de Farmacología de Barcelona dependiente del Consejo Superior de Investigaciones Científicas con una gratificación anual de 500 pesetas.

La vitamina E

De su interés por la investigación se halla constancia en este relato que él mismo escribió sobre los inicios de sus trabajos: «Por fin se presentó la oportunidad de poner en marcha los deseos de investigar. En Molins de Rei se había pasado auténtica hambre durante la guerra y algunas familias que durante meses habían tenido como único alimento una ración de almortas, presentaron trastornos de parálisis de las extremidades, que los doctores Emili Ley y Carlos Olivera de la Riva diagnosticaron de epidemia de latirismo (causada por el excesivo consumo de almortas). En contacto con los citados doctores, inicié un estudio para determinar si la falta de vitamina E podía tener importancia en las causas responsables de esa afección. Con tal propósito, extraje la fracción lipídica (grasa) de las almortas y para comparar su riqueza en vitamina E, extraje igualmente el aceite del maíz de contenido elevado y conocido en tocoferol (uno de los compuestos que constituyen la vitamina E). El resultado fue negativo, el latirismo no era una avitaminosis E (es decir, la causa no era la falta de vitamina E).

Pero encima de la mesa de trabajo quedó, entre otro, el aceite de germen de maíz. Y en una oportuna visita, el querido familiar doctor Pere Puig i Roig, me hizo notar que este producto en muchos países se utilizaba como medicamento: Vitamina E natural, de uso para el tratamiento de las esterilidades y otros procesos patógenos. Por otro lado, por aquellas fechas, en España no existía ningún preparado de vitamina E. El camino estaba en luz verde. Pues a hacer especialidades farmacéuticas se ha dicho.»

Y así inició una larga etapa -toda una vida- dedicada al desarrollo del Laboratorio PEVYA, que se fundó en 1944 como laboratorio anexo a Farmacia. Tres años después se compró un terreno de tres mil metros cuadrados en la calle Verdaguer, en el número 161, de Molins de Rei, donde se edificaron distintas naves industriales. En el año siguiente, 1948, se trasladó todo el laboratorio a las nuevas instalaciones. Debido a la expropiación del terreno para construir una autopista, en 1969 el laboratorio se movió a una nueva sede (4.010 m2 de superficie edificada en un terreno de 4.038 m2 ) en la calle Santiago Ramon y Cajal, número 6, también de Molins de Rei.

El nombre del laboratorio fue registrado el 7 de octubre de 1944. La abreviación PEVYA hace referencia a Productos Extractivos de Vegetales Y Animales. En un inicio, los productos procedentes de vegetales fueron la vitamina E, la vitamina P y, años más tarde, los de animales estuvieron relacionados con la obtención de enzimas de páncreas y de hígado. Según palabras de Puig Muset, «estoy enamorado de este nombre, ya que no me gustan los nombres personales en una empresa».

Durante los primeros años del laboratorio, se estableció una estrecha y fructífera colaboración con la Cátedra de Farmacología que dirigía el profesor Francisco García Valdecasas. Puig Muset fue uno de sus primeros colaboradores. Incluso después de la creación de un departamento de investigación en el propio laboratorio, el contacto y la relación tanto con el doctor Valdecasas como con sus discípulos, todos ellos personas de gran valúa académica y científica como los doctores Josep Maria Massons, Josep Antoni Salvà, Eduard Cuenca, Francesc Jané, Xavier Forn, entre otros, se mantuvo durante toda la vida.

El camino de la investigación

El doctor Valdecasas en la sesión pública extraordinaria in memoriam, organizada por la Real Academia de Farmacia y la Sociedad Catalana de Farmacología en 1983, resumió en cuatro las líneas de investigación fundamentales del doctor Puig Muset: 1) La acción biológica de los radicales oxígeno y la importancia de las substancias «antioxígeno» (actuales antioxidantes); 2) el estudio de las posibles acciones farmacológicas producidas por las enzimas; 3) acciones del ácido glutámico y de sus derivados en las insuficiencias hepáticas; y 4) obtención de nuevos productos químicos activos biológicamente.

En relación al primer punto, cabe remarcar que fue el tema que más le apasionó y al que fue fiel a lo largo de todas su trayectoria. Acerca de estas investigaciones publicó tres libros, el primero fue Introducción al estudio de la Vitamina E (1945), el segundo Los hidro-metabolitos y las enfermedades de la civilización (1954) y el tercero Oxigeno-s (1976). 

Respecto a sus estudios sobre las acciones farmacológicas de las enzimas, la primera enzima que purificaron fue la catalasa del hígado y la denominaron hepatocatalasa, una forma clara de definirla. También aislaron la lipoxidasa. En la primera enzima, la hepatocatalasa, se demostró su falta de toxicidad en animales así como su limitada acción anafiláctica por vía subcutánea, lo que permitió algunos ensayos clínicos que llevaron a interesantes aplicaciones clínicas en el tratamiento de la gota y otras enfermedades degenerativas. Por otro lado, la lipoxidasa de la soja mostró una acción tóxica similar a la que producen las radiaciones ionizantes en animales de laboratorio.

También se purificaron las enzimas pancreáticas tripsina y α-quimotripsina. Los estudios farmacológicos demostraron la inocuidad casi absoluta de la α-quimotripsina incluso por vía intravenosa; en cambio la tripsina presentaba una elevada toxicidad dando lugar a trombosis generalizadas en animales de laboratorio, produciendo la muerte en pocos minutos. La inocuidad de la α-quimotripsina permitió su uso terapéutico en afecciones que provocaban fibrosis y adherencias.

Una de las aplicaciones más brillantes de la α-quimotripsina fue en el tratamiento quirúrgico de las cataratas (1957). Este fue un trabajo del doctor Joaquim Barraquer en colaboración con el laboratorio. Demostraron que la aplicación de la enzima en la cámara anterior del ojo producía una destrucción selectiva de las fibras de la zónula, que es el ligamento suspensorio del cristalino, y por lo tanto el cristalino quedaba flotando en el humor acuoso, permitiendo la operación de las cataratas a cualquier edad sin tener que esperar a su madurez. Esta técnica que tuvo difusión internacional se denominó zonolulisis enzimática.

En relación con la tercera línea de investigación, los derivados del ácido glutámico en las insuficiencias hepáticas, se pretendía demostrar la posible acción protectora del ácido glutámico -componente del glutatión, un potente antioxidante-, ante la toxicidad hepática del alcohol y el cloroformo. En estos estudios se comprobó que el ácido glutámico era mal tolerado por vía endovenosa de forma que lo hacía inadecuado si algún día se quería utilizar en clínica. Por eso se sintetizó éster γ etílico del ácido glutámico (1954) que era mejor tolerado y más efectivo que el ácido glutámico. Fruto de estos estudios experimentales, en 1957 surgió la especialidad Argi-Glutamil indicada en las alteraciones devidas a un dismetabolismo del ion amonio que se hace presente en el coma y precoma hepático, después de un tratamiento de anastomosis porto-cava, de hiperamoniemias, por insuficiencia hepática… La fórmula del producto era: L-arginina, éster γ etílico del ácido glutámico y ácido L-carbamil glutámico.

En 1972 unos investigadores americanos publicaron un trabajo en el que demostraban que la asociación ácido L-carbamil glutámico y L-arginina protegía de la intoxicación por ion amonio. Los resultados de estos autores dieron apoyo pleno a los de Puig Muset y por lo tanto a un claro reconocimiento a la bondad de sus trabajos experimentales y clínicos.

En el apartado de los fármacos de síntesis es necesario hablar de la síntesis de la hidrazida del ácido cianacético (1952), un potente antituberculoso, similar a la isoniazida aunque con una menor toxicidad. A modo de anécdota, esta especialidad farmacéutica comercializada como Armazal se prescribió al jugador estrella del Barça de aquella época, Ladislao Kubala. Después de unos meses de tratamiento y ya dado de alta, reapareció en el campo de Les Corts de Barcelona. Toda la familia Puig Muset fueron al partido para seguir las evoluciones del jugador, atentos a su actitud y sobretodo a si pedía un cambio. Nada de todo esto pasó, aguantó los noventa minutos reglamentarios en perfecto estado de salud. La familia Puig Muset volvieron a casa con la satisfacción del éxito del tratamiento.

Más recientemente, durante los años setenta, se interesó intensamente por el imidazol, una molécula que forma parte de la estructura de la histamina (mediador químico de las reacciones alérgicas) y que se encuentra en el centro activo de muchas enzimas. Con esta substancia se llevó a cabo un estudio bastante exhaustivo publicado en un libro que recogía los resultados obtenidos y que se tituló Imidazol. Uno de los resultados más interesantes, quizás por inesperado, fue la capacidad antiagregante plaquetaria (para evitar trombosis o coágulos, por ejemplo) de esta substancia, actividad que se conseguía en concentraciones muy bajas, muy inferiores a las necesarias para conseguir otros efectos, como por ejemplo actividad analgésica, antiinflamatoria, etcétera.

La interpretación de estos resultados no era fácil en esos momentos ya que se vinculaba a la formación del monofosfato cíclico de adenosina o AMP-c. En 1977, el doctor Moncada ensayó el imidazol como posible inhibidor de la enzima tromboxano sintasa (que puede inducir a la trombosis) y los resultados fueron contundentes: era un potente inhibidor. Este resultado permitió una interpretación muy sugerente de los resultados obtenidos por Puig Muset, así como su difusión.

Trabajo académico

Vamos a referirnos de nuevo a las palabras del profesor Valdecasas: «El carácter de Puig Muset no era proclive a figurar vanidosamente. Prefería el mérito bien fundado a ostentar cargos o títulos». Ciertamente, no tuvo muchos cargos o títulos, y algunos que se le ofrecieron no los aceptó. A pesar de esto, fue fundador y primer presidente de la Sociedad Catalana de Farmacología. Estuvo en ese cargo durante dos mandatos (1958-1963) debido al encarcelamiento del secretario de la sociedad, el doctor Jordi Pujol i Soley, ya que no se consideró correcto ni oportuno renovar la junta sin su presencia. En 1965 ingresó en la Real Academia de Farmacia de Barcelona. El discurso de ingreso se titulaba «Los procesos de peroxidación en fisiopatología y su interés farmacológico», es decir, habló de su tema.

Ya en los últimos años de la vida fue elegido por unanimidad para ocupar un sillón en la Real Academia de Medicina de Barcelona. Lamentablemente, no pudo aceptar y rechazó el pronunciamiento del protocolario discurso para poder ser investido solemnemente. Fue una decisión dolorosa que estaba relacionada con su delicado estado de salud. Vale la pena destacar que en la reactivación de la Sociedad Catalana de Biología, filial del Instituto de Estudios Catalanes, fue nombrado miembro del nuevo consejo directivo. Por otro lado, a parte de esta dedicación a la ciencia y a la investigación, también invirtió muchas horas en la actividad comercial e industrial. Aunque no eran aspectos de su agrado, también es cierto que se debían dedicar horas a esta tarea de la cual dependía la continuación de la empresa. Una de las actividades que le gustaba realizar era la preparación de los folletos informativos de las nuevas especialidades.

Eran unos folletos con amplia información científica y extensa bibliografía que permitían al médico disponer de una información muy completa del tema, tanto a nivel farmacológico como clínico. El laboratorio tenía como principio ofrecer siempre especialidades originales, por eso era muy importante dar el máximo de datos. Era necesario comunicar bien las características del producto con una cierta profundidad ya que no existían referencias previas. En 1974, se vendió el Laboratorio PEVY a la empresa farmacéutica belga UCB.

Después de la venta del laboratorio, Puig Muset siguió interesado en la investigación, a veces sobre temas que le habían cautivado por razones personales o sociales. Uno de estos temas fue la sal y la razón para acercarse a ella fueron los consejos de su cardiólogo que le recomendó reducirla en su dieta. El tema le resultó suficientemente sugerente como para hacer una búsqueda bibliográfica amplia que dio como resultado el libro La sal. Un absurdo desbarajuste (1981). El título es suficientemente explícito. En 1981 se publicó un trabajo que definía un nuevo síndrome, el del aceite adulterado, que provocaría trescientos cincuenta muertes y afectaría a unas veinte mil personas en el Estado español. Dada la importancia del tema, Puig Muset consideró acertado e incluso ético expresar su punto de vista sobre el tema. Para ello preparó una monografía (1982) que planteaba la posible importancia de los radicales libres de oxígeno y de los metabolitos del ácido araquidónico tanto como generadores de radicales libres como por sus acciones fisiológicas.

Esta monografía se envió a todas las personas implicadas en el tema, tanto en el ámbito político como clínico, con la intención de aportar una posible nueva vía de abordaje del tema, debidamente razonada y con el apoyo bibliográfico pertinente. La respuesta a estos envíos fue nula o como mucho de una carta de agradecimiento o justificación de recepción. Nadie consideró que el tema fuera relevante, o como mínimo no lo consideraron los investigadores españoles, ya que algunos investigadores extranjeros pensaban lo contrario.

En este sentido, y como ejemplo de lo dicho, hay que recordar el libro Free Radicals in Biology and Medicine, de Barry Halliwell y John Gutteritge, donde se dedican unas líneas al aceite tóxico que acaban con la siguiente frase: «de este tema, la única cosa buena que se sacó fue la creación de una sociedad internacional para la investigación de los radicales libres». Esta fue su última aportación ya que el tiempo se le acabó y los mecanismos oxidativos ganaron la partida.

• Introducción al estudio de la Vitamina E (Puig Muset, 1945). Editorial Miguel Servet, Barcelona.
• Los hidro-metabolitos y las enfermedades de la civilización (Puig Muset, 1954). Llibreria Editorial Argos, Barcelona.
• Los procesos de peroxidación en fisiopatología y su interés farmacológico(Puig Muset, 1965). Discurs d'ingrés a la Real Academia de Farmacia de Barcelona.
• Peroxidaciones, radical superóxido y oxígeno singlete (Puig Muset, 1975). Sessió inaugural de la Real Academia de Farmacia de Barcelona.
• Oxígeno(s): confrontaciones baconianas sobre unos datos del pasado, del presente y del futuro (Puig Muset, 1976). Editorial Oikos-Tau.

• Valdecasas, F. G.; Laporte J.; Puig-Parellada, P. (1995). Pere Puig Muset. Passió pels oxígens. Barcelona.
• Uriach, J. (2011). Memòries del doctor Biodramina. Barcelona: Edicions 62.

Queremos agradecer la colaboración del Dr. Pere Puig Parellada por su ayuda en la confección de esta reseña biográfica.

• Foto 1. Retrato de Pere Puig Muset publicado en el libro Passió pels oxígens.
• Foto 2. Pere Puig Muset y el Premio Nobel Arthur Kornberg.
• Foto 3. Pere Puig Muset, segundo por la izquierda, en un simposio el año 1977.
• Foto 4. Mural en la entrada de los Laboratorios Pevya que reproduce una célula observada en el microscopio electrónico.
• Foto 5. Pere Puig Muset y el Dr. Calvet de la UB.
• Foto 6. Pere Puig Muset en un clase.
• Foto 7. Retrato de Pere Puig Muset.

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